+7 (925) 506-31-60
+7 (925) 446-31-18
(автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н.)
На правах рукописи
Гамбарян Маринэ Генриевна
Изучение взаимосвязей факторов риска хронической обструктивной болезни легких и оптимизация ее профилактики: управление риском, связанным с курением табака.
14.00.43 - Пульмонология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2002
Работа выполнена в ГУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины МЗ РФ
Научный руководитель: доктор медицинских наук Калинина Анна Михайловна
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Дидковский Николай Антонович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Филипов Виктор Петрович
доктор медицинских наук, профессор Белевский Андрей Станиславович
Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский институт Пульмонологии МЗ РФ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АД - Артериальное давление
ДИ - доверительный интервал (Confidence Interval)
ИБС - Ишемическая болезнь сердца
ИМТ - Индекс массы тела
ИП - Интефальная профилактика
ЛВП - Липопротеиды высокой плотности
МОС25 - Максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ
МОС50 - Максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ
МТ - миллиметровая терапия
НКМ - Hерегулярный кашель с мокротой
Общий ХС - Общий холестерин
ОФВ1 - Объем форсированного выдоха за первую секунду
ОШ - отношение шансов (odds ratio)
ПВ профилактические вмешательства
ПСВ - Пиковая объемная скорость выдоха
РН - Респираторные нарушения
PC - Респираторные симптомы
СОС25-75 - Средняя объемная скорость выдоха между 25%-75% ФЖЕЛ
СТОП - Ступенчатая Ориентированная на целевые группы Профилактика
ТГ - Триглицериды
ФВД - Функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ - Форсированный жизненный объем легких
ФР - Факторы риска
ХБ - Хронический бронхит
ХНИЗ - Хронические неинфекционные заболевания
ХОБЛ - Хроническая обстуктивная болезнь легких
А1 AT - Альфа-1 -антитрилсин
GOLD - Глобальная Инициатива по Обструктивной Болезни Легких: Глобальная Стратегия по диагностике, управлению и профилактике хронических обструктивных легочных заболеваний.
IgA - Иммуноглобулин А
IgG - Иммуноглобулин G
IgM - Иммуноглобулин М
IgE - Иммуноглобулин Е
PI - Proteas inhibitor (Ингибитор протеаз)
SAS - Statistical Analysis System (Система статистического анализа)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Хроническая обструктивная болезнь лепсих (ХОБЛ) является серьезной медико- социальной проблемой во всем мире. Заболеваемость и смертность от этой патологии неуклонно растут, даже в развитых странах, что делает ХОБЛ одной из высоко затратных областей здравоохранения. Несмотря на высокую медико-социальную значимость ХОБЛ, осведомленность населения об этой патологии низкая, многие больные остаются не выявленными, или болезнь диагностируется на поздних стадиях. Согласно обсуждающемуся на сегодняшний день определению, ХОБЛ - это заболевание, характеризующееся неполностью обратимым ограничением воздушного потока, которое, как правило, прогрессирует и связано с патологической воспалительной реакцией легочной ткани на вредные частицы или газы [GOLD, 2001]. Кроме того, обсуждается толкование, рассматривающее ХОБЛ, как группу хронических экологически опосредованных воспалительных заболеваний респираторной системы, с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, с прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией и нарастающей хронической дыхательной недостаточностью: [ХОБЛ, Федеральная программа: Е.И. Шмелев, А.Г. Чучалин, 2001]. Медленно прогрессирующий характер ХОБЛ приводит к существенным потерям легочной функции ещё до появления первых клинических симптомов заболевания. Вот почему ранняя диагностика и профилактические вмешательства так важны для замедления и предупреждения нарастающего снижения функции легких и прогрессирования клинической симптоматики [Р.М.А Calverley, 2000].
Существенный результат в снижении заболеваемости и смертности от ХОБЛ можно достичь только путем комплексного воздействия на основные факторы, влияющие на развитие этой болезни. Среди известных факторов риска (ФР) развития ХОБЛ, основная роль, но мнению большинства исследователей, отводится курению. Риск развития ХОБЛ увеличивается при сочетании курения с другими факторами риска этой болезни, такими как генетически обусловленные факторы, частые респираторные заболевания в детстве, склонность к гилеррсактивности бронхов, исходно низкие показатели функции впешнего дыхания в молодом возрасте, и др. [GOLD, 2001].
Курение табака - ФР развития не только ХОБЛ. Болезни курящего человека - это значительная по численности, и гетерогенная по природе группа заболеваний, где на первый план, наряду с ХОБЛ, выступают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и рак легких [Р.Г Оганов, 1998]. Научные разработки в данной области знаний в течение многих лет были направлены на изучение механизмов вредного влияния табака на организм, оценку эпидемиологической ситуации, анализ прогностической значимости привычки к курению табака в отношении развития ряда заболеваний. В последние годы предпринимаются попытки к разработке путей и организационных форм профилактики и лечения табакокурения и оценке их результативности.
Одним из существенных пробелов в успешном решении проблем снижения вреда от табакокурения является отсутствие четкого научно обоснованного комплексного алгоритма (тактики) управления риском, связанным с курением табака, как на уровне конкретного индивидуума (курящего), так и на уровне общества (групп людей, коллективов). Так как курение габака является одним из ведущих ФР развития и прогрессирования ХОБЛ, необходимо разрабатывать подходы управления риском их развития, связанным с табакокурением в отношении этой группы заболеваний. Объектами внимания в такой постановке вопроса должны стать не только сами курящие, но и их окружение, а также группы лиц, наиболее чувствительные (с низкой толерантностью) к неблагоприятному воздействию табака. Разработка и оптимизация комплексных подходов к решению проблемы особенно важны в условиях реформирования службы здравоохранения в нашей стране.
Цель исследования
Цель исследования: изучить связь основных ФР развития ХОБЛ с респираторными симптомами (PC) различной степени выраженности в популяции мужчин и женщин 35 - 64 лет одного из районов г. Москвы и разработать принципы программ индивидуальной и популяционной профилаигики этих заболеваний.
Задачи исследования
1. Сформировать из лиц 35-64 лет, обследованных по программе интегральной профилактики (ИП) хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), выборки, стратифицированные по наличию PC и курения, и провести их углубленное стандартизированное обследование для выявления внутренних ФР развития ХОБЛ: генетически обусловленных и факторов гуморального и местного иммунитета.
2. Оценить связь курения и некоторых внутренних ФР развития ХОБЛ (фенотип ингибиторов протеаз (фенотип Р1), уровень ингибиторов протеаз, показатели гуморального и местного иммунитета) с наличием PC для определения вклада отдельных факторов в индивидуальный риск развития этих болезней.
3. Изучить прогностическую значимость внутренних и внешних факторов в отношении риска развития ХОБЛ.
4. Провести у лиц с наличием и отсутствием PC курсовое лечение табакокурения методом миллиметровой терапии (МТ) и оценить его результативность через 1 год.
5. Разработать предложение для модели популяционной профилактики ХОБЛ на основании системного подхода: к формированию целевых групп, с учетом популяционного риска ХОБЛ, выбору технологий вмешательств и определению алгоритма наблюдений.
Научная новизна
В работе впервые проведено комплексное исследование (клинико-эпидемиологическое, клиническое, аналитическое) по оценке взаимосвязей основных ФР развития ХОБЛ, обоснованы приоритетные подходы для профилактического воздействия, положенные в основу предложенной модели управления риском ХОБЛ на индивидуальном и популяционном уровнях.
На индивидуальном уровне: показана связь отдельных ФР развития ХОБЛ (курения, состояния системы ингибиторов протеаз и фенотипа PI, показателей гуморального и местного иммунитета) с клиническими и функциональными проявлениями болезни, предложены подходы к дифференциации степени риска и подбору лечебно- профилактических методов коррекции. В частности, изучена результативность метода МТ в отношении комплексного влияния на ФР и симптомы ХОБЛ.
На популяционном уровне разработаны предложения для модели и алгоритм популяционной стратегии профилактики ХОБЛ, основанный на идентификации ipynn высокого риска развития болезни.
Практическая значимость работы
Проведенное исследование определяет подходы к выявлению лиц с повышенным риском развития ХОБЛ, как среди курящих, так и некурящих; с генетически низкой толерантностью (с повышенной чувствительностью) к неблагоприятному влиянию на здоровье курения табака. Предложенный алгоритм может быть использован в практической работе врачей первичного звена: учреждений амбулаторно-поликлинической службы, центров медицинской профилактики, а также врачей-терапевтов, пульмонологов, врачей- генетиков и других специалистов для проведения антикурителыюй профилактики на индивидуальном и популяционном уровнях.
Разработанный алгоритм комплексной профилактики ХОБЛ (модель СТОП) - это стратегический план действий, позволяющих реализовать популяционный подход профилактики, выделяющих наиболее подверженных заболеванию слоев населения из всех возрастов. Этот подход может быть применен для разработки и реализации профилактических программ, с вовлечением различных секторов общества, в частности в системе здравоохранения: учреждений первичного звена здравоохранения и центров медицинской профилактики.
Положения, выносимые на защиту
1. Неблагоприятное воздействие курения табака на респираторную систему потенцируется при наличии внутренних факторов риска хронической обструктивной болезни легких: фенотипа РIМ3, низкого уровня ингибиторов протеаз, нарушении показателей гуморального и местного иммунитета.
2. Лечение табакокурения методом миллиметровой терапии способствует успешному отказу от курения и улучшению клинических и функциональных показателей легких, а также оказывает благоприятное воздействие на комплекс ФР развития основных хронических неспецифических заболеваний.
3. Оптимизация профилактики хронической обструктивной болезни легких на популяционном уровне базируется на профилактических вмешательствах по предупреждению и прекращению курения в целевых группах высокого риска развития ХОБЛ, идентифицируемых на основании выявления факторов, обусловливающих высокую индивидуальную чувствительность к табаку.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ' государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ 13.06.2002г. Материалы диссертации также докладывались на международных конференциях в виде устных и постерных презентаций: на 13ом международном конгрессе по физической терапии, в Иокогаме, Япония, 23-28 мая, 1999; на 2ой конференции «Здоровье населения Центральной и Восточной Европы после трансформации», в Варшаве, 5-7 июня, 2000; на Зей Европейской конференции «Табак или здоровье» в Варшаве, Польша, 20-22 июня, 2002 и на 4ой Европейской конференции общества по изучению никотина и табака, в Сантандере, Испания, 3-5 октября, 2002.
Внедрение результатов исследования
Разработанная методика миллиметровой терапии по лечению табакокуреня внедрена в работу кабинета многофакторной профилактики хронических неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ МЗ РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из 5 глав, содержащих введение, обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследований, обсуждение результатов; выводов; пракшческих рекомендаций; списка литературы и приложения. Работа изложена на 197 страницах машинописного текста и иллюстрирована 16 рисунками, 15 таблицами и 3 схемами. Указатель литературы включает 267 публикаций: 66 отечественных и 201 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В основу настоящей работы положены три вида исследований, которые включены в 5
этапов:
I - III этапы (схема 1) - клинико-эпидемиологическое исследование: изучение некоторых эндогенных (подтипы фенотипа PIM, низкий уровень ингибиторов протеаз, нарушения показателей гуморального и местного иммунитета) и экзогенных (курение) ФР развития ХОБЛ.
На I этапе проведено стандартное эпидемиологическое обследование мужчин и женщин 35-64 лет по программе ИП в Черемушкинском районе г. Москвы (1996г.), включавшее: опрос по стандартным вопросникам ВОЗ на выявление ИБС, ХБ, и опрос о поведенческих ФР (курение, низкая физическая активность, привычки питания), двукратное измерение артериального давления (АД), антропометрию, регистрацию ЭКГ в покое в 12 стандартных измерениях, биохимические исследования крови на содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). Обследовано 821 человек (отклик - 53,7%).
На II этапе по результатам обследования, проведенного в 1996г, в зависимости от наличия или отсутствия PC и курения составлены стратифицированные выборки для углубленного изучения риска развития ХОБЛ по наличии ФР и толерантности к табакокурению.
Схема 1. План клинико-эпидемиологического (I-III этапы) и профилактического исследований (IV этап).
На III этапе, согласно составленным стратифицированным выборкам, у 109 человек проведено углубленное обследование, включавшее: определение параметров функции внешнего дыхания (ФВД): ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ ФЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75, МОС25-75, ПСВ, на спироанализаторе фирмы "Fukuda" в лаборатории функциональной диагностики отдела массовых исследований ГНИЦ ПМ МЗ РФ, определение фенотипа PI альфа 1 антитрипсина методом изоэлсюрического фокусирования сыворотки в лаборатории клинической иммунологии НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, определение уровня альфа 1 антитрипсина в сыворотке крови методом нефелометрии, уровня иммуноглобулинов классов А, М и G методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, общего иммуноглобулина Е сыворотки крови: иммуноферментным методом на основе моноклональных антител к общему IgE человека, активности лизоцима сыворотки крови методом В.Г. Дорофейчука, - на базе клинико-иммунологической лаборатории городской больницы г. Жуковского. Критерии оценки устанавливались на основании норм, отраженных в публикациях лаборатории клинической иммунологии НИИ физико- химической медицины МЗ РФ [Н.А. Дидковский и соавт.,2000]: А1АТ: 190-250 мг%, IgA: 100-250 мг%, lgM: 80-200 мг%, IgG: 900-2000 мг%, IgE: 40-150 ME.
Критерии ХОБЛ и курения устанавливались на основании вопросника ВОЗ: Хронический бронхит (ХБ) при наличии кашля с мокротой почти каждый день, на протяжении трех месяцев в год, нерегулярный кашель с мокротой (НКМ)- при наличии кашля с мокротой по утрам и/или в течение дня или ночи в холодное время года, респираторные симптомы (PC) - при наличии регулярного или нерегулярного кашля с мокротой, респираторные нарушения (РН) - на основании наличия респираторных симптомов и /или нарушений функции внешнего дыхания, оцениваемые по критериям Клемента Р.Ф., Курение - регулярное курение, по крайней мере, по одной сигарете в день, Отказ от курения - проверялся в группе вмешательства путем определения СО в выдыхаемом воздухе с помощью СО-анализатора. "Smokerlizer: Micro II".
На IV этапе проведено лечебно-профилактическое вмешательство: лечение курящих табака методом Миллиметровой терапии: индивидуальную профилактику ХОБЛ.
Для лечения курящих от табачной зависимости использовался метод миллиметровой терапии: воздействие на биологически активные точки электромагнитных волн миллиметрового диапазона низкой интенсивности. Использовалась установка для ММ - терапии: аппарат бесконтактного воздействия электромагнитными волнами миллиметрового диапазона «АМТ - 04 РС», рекомендованный к применению Комитетом по новой медицинской технике Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ (от 13.10.1995г.). Процедуры выполнялись в псевдошумовом режиме излучения в диапазоне частот 54,0 до 70,0 Ггц. Воздействие осуществлялось на точки иглотерапии, с использованием как аурикулярных, так и корпоральных точек. Дня проведения аурикулотерапии использовался аппарат микроволновой резонансной терапии «Коверт - 01 А» (10. 10. 1995). Курс лечения состоял из 7-10 процедур.
На V этапе предложено моделирование алгоритма для раннего выявления риска развития обструкции и профилактики ХОБЛ. Для оптимизации комплексной популяционной и индивидуальной профилактики ХОБЛ, с учетом основных ФР развития обструктивной болезни, разработана модель организации комплексных вмешательств: «СТупенчатая Ориентированная на целевые группы Профилактика» - модель СТОП. В основу построения модели положены анализ отечественных и зарубежных научных программ, методы стратегического планирования (анализа и выявления проблем): анализа силового поля и принятия управленческих решений. Алгоритм модели СТОП разработан на основе степени дифференциации толерантности к табачному дыму, в различных возрастных контингентах населения, формирование целевых групп и определение профилактических вмешательств.
Статистическая обработка материала
Для статистической обработки материала использовалась система статистического анализа и доставки информации SAS (Statistical Analysis System). В обработке данных использованы как методы описательной статистики: вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок и распределения вариантов, так и корреляционный анализ данных с вычислением корреляционных коэффициентов Спирмана и Пирсона, критерии значимости х2 и t-критерий Стюдента, а также, проведение ковариационно-регрессионого анализа по обобщенной линейной модели, дисперсионного и логистически- регрессивного анализа с определением ß- коэффициентов и отношения шансов (ОШ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Факторы риска хронической обструктивной болезни легких: клинико- эпидемиологическое исследование (I - III этапы)
Фенотип Р1, подтипы фенотипа PIM (Mi, Mj< Мз), альфа-1 антитрипсин (А1АТ) и их взаимосвязь с другими ФР развития ХОБЛ. У 86 (78%) обследованных был выявлен фенотип PI М1 и М2, у 23 (21%) - различные сочетания аллеля Мз (условно неполноценного): фенотипы PI Мз, PI M1M2 и PI M2M3. Выявлена достоверная связь уровня А1АТ (подсчитанного в логарифмической шкале) от подтипов фенотипа Р1М: значения уровня А1АТ при фенотипах с присутствием аллеля Мз были достоверно ниже: 3,13 ± 0,41, (что при потенцировании результатов соответствует 24,4 мг% А1АТ) чем при фенотипах PIM, и М2:5,10 ± 0,27 (168 мг% А1 AT - соответственно) (р < 0,0001), (рис. 1).
Рисунок 1 Связь уровня альфа-1 антитрипсина и подтипов фенотипа PIM
Это подтверждает появившиеся в отечественной и зарубежной литературе предположения о возможной «ущербности» указанных подтипов, в частности, Мэ. Этот факт требует дальнейшего научного изучения, в целях, использования при определении групп повышенного риска в отношении развития обструктивной патологии легких.
При изучении взаимосвязей между А1АТ и другими ФР развития ХОБЛ, в результате проведенного пошагового отбора, была получена достоверная значимость общего иммуноглобулина Е (IgE) в отношении дефицита А1АТ: (р< 0,05),. Кроме того, при корреляционном анализе ФР развития ХОБЛ, выявлена статистически достоверная обратная корреляционная связь между А1АТ и IgE: (р< 0,005). Данное наблюдение не описывается в литературе, оно представляется интересным, с точки зрения взаимодействий разных механизмов, приводящих к формированию обструкции дыхательных путей, и требует дальнейшего изучения.
Согласно полученным данным, низкие уровни А1АТ тесно коррелируют с основными параметрами респираторной функции: выявлена положительная зависимость всех параметров функции внешнего дыхания, и статистически достоверная зависимость ОФВ1/ФЖЕЛ (р< 0,05), MOC50 (р< 0,001), МОС25-75 (р< 0,005) и ПСВ (р< 0,01) от уровня А1АТ сыворотки крови. Установление возможного дефицита альфа 1 антитрипсина при «функционально полноценных» фенотипах PIM, и зависимость функциональных нарушений от низких уровней А1АТ сыворотки крови, подтверждает то предположение, что активное выявление дефицита А1АТ, может быть использовано в определении риска развития ХОБЛ, и планировании профилактических вмешательств.
Иммуноглобулины A, G, М и лизоцим, их связь с другими ФР развития ХОБЛ. Из полученных результатов следует, что уровень иммуноглобулина М достоверно ниже у курящих, по сравнению с лицами, никогда не курившими (р< 0,05). Наличие респираторных симптомов делает эту разницу более очевидным: уровень IgM у лиц не имеющих PC достоверно ниже у курящих, чем у некурящих: 4,28 ± 0,11 - против 4,85 ± 0,06 (р< 0,0001) и у некурящих с симптомами НКМ: 4,28 ± 0,11 - против 4,80 ± 0,17 (р< 0,05).
Выявлены достоверно более низкие показатели IgM у курящих с ХБ, по сравнению со «здоровыми» некурящими: 4,35 ± 0,12 - против 4,85 ± 0,06 (р< 0,001) и некурящими с симптомами НКМ: 4,35 ± 0,12 - против 4,80 ± 0,17 (р< 0,05). Кроме того, как следует из полученных результатов, низкий уровень IgM коррелирует со снижением основных показателей функции внешнего дыхания: ОФВ1, МОС50, МОС25 (р< 0,05), а также СОС25.75 и ПСВ (р< 0,01). Полученные данные соответствуют существующим утверждениям, что курение и хронические респираторные заболевания могут угнетать синтез иммуноглобулинов. Уровень иммуноглобулинов подсчитан в логарифмической шкапе.
Получена обратная связь между средними значениями IgA и параметрами функции внешнего дыхания: ОФВ1/ФЖЕЛ - (р < 0,0001), МОС50, МОС25 - (р < 0,05), СОС25-75 - (р < 0,005), а также между lgG и ОФВ1 (р < 0,05). Установлена обратная корреляционная связь между средними значениями IgA и IgM (р < 0,005). Это значит, что повышение концентрации IgA и IgG в крови повышает риск развития обструктивных нарушений дыхательных путей, преимущественно на уровне мелких и средних бронхов, что свидетельствует о напряжении иммунитета, и указывает на возможную роль респираторных инфекций в формировании функциональных нарушений дыхательных путей. Эти данные согласуются с результатами, полученными в рамках настоящего исследования по изучению динамики активности лизоцима сыворотки, которые показывают, что активность лизоцима и эффективность лизиса самые высокие у лиц с симптомами ХБ. ниже - у лиц с ПКМ, и самые низкие - в группе лиц без респираторных симптомов (табл. 1).
Таблица 1. Активность лизоцима и эффективность лншса у лик с респираторными симптомами развой степени выраженности
| Лизоцим (едопт.пл.) М± m | Эффективность лизиса: М ± m | |
| 1 Лица без PC: п=22 | 8,87 ± 0,27***2,3 | 38,61 ± 0,44***2,3 |
| 2 Лица с НКМ: п=30 | 14,83 ±0,47***1,**3 | 44,27 ± 0,77***1 |
| 3 Лица с ХБ: п=57 | 17,44 ±0,67***1,**2 | 43,15 ± 1,1***1 |
**-р< 0.001
***-р<0,0001
1,2,3 номер строки, в отношении которой указана достоверность
Активность лизоцима оказалась выше у курящих, по сравнению с некурящими (р < 0,0001) (табл. 2).
Таблица 2. Активность лизоцима и эффективность лизиса у лиц с разным статусом
| Лизоцим (ед.опт.пл.): М ± ш | Эффективность лизиса: М ± m | |
| 1 Некурящие | 9,63 ± 0.29 | 39,78 ± 0,47 |
| 2 Курящие | 13,60 ± 0,38***1 | 41,32 ±0,60*1 |
* - р < 0,05
*** -р< 0,0001
1,2 номер строки, в отношении которой указана достоверность
Таким образом, полученные данные, подтверждают наличие достоверной связи активности лизоцима и эффективности лизиса с наличием респираторных симптомов разной степени выраженности и статусом курения.
Общий иммуноглобулин Е и его связь с другими ФР развития ХОБЛ. Согласно полученным результатам, уровень общего IgE нарастает в зависимости от выраженности PC: от наименьших значений у лиц без PC: (4,16 ± 0,15) - к наибольшим (4,79 ± 0,25) - у лиц с симптомами ХБ (в логарифмической шкале: при потенцировании соответствуют 64 и 121 ME IgE). Таким образом, лица с симптомами ХБ имеют достоверно выше уровень общего IgE, по сравнению с обследованными, не имеющими PC (р < 0,05).
Регрессионный анализ связи респираторных симптомов и уровня средних значений общего IgE, проведенный в терцилях распределения признака ХБ показал, что распространенность хронического бронхита возрастает от 1-ого терциля IgE (42,9% лиц с ХБ при наиболее низких значениях IgE) - к 3-сму (69,4% лиц с ХБ соответственно при высоких значениях IgE). Распространенность лиц без PC снижалось от 1-ого терциля к 3- ему: от 57,1% (при низких значениях IgE) до 30,6% (р < 0,05), (рис.2). Уровень общего IgE в группе никогда не куривших и не имеющих PC лиц (условно здоровых), был достоверно выше, чем у лиц курящих и не имеющих PC: (р < 0,0001). У лиц, некурящих, с симптомами НКМ уровень общего IgE был ниже, чем в группе условно здоровых: (р < 0,05). У некурящих и имеющих симптомы ХБ, уровень IgE был достоверно выше, по сравнению с некурящими и имеющими симптомы НКМ (р < 0,005).
Рисунок 3 Распределение ХБ по теринлям параметров ФВД
Уровень IgE среди условно здоровых, был достоверно ниже, чем у некурящих и имеющих симптомы ХБ: (р < 0,001). Уровень IgE был также достоверно выше среди курящих с симптомами ХБ, по сравнению со «здоровыми»: (р < 0,05). Следовательно, повышенный уровень общего IgE высоко достоверно связан с наличием респираторных симптомов, в сочетании с курением (табл.3).
Таблица 3 Общий IgE у лиц с респираторными симптомами разной степени выраженности и разным статусом курения в логарифмической шкале
| Общий IgE(MF.) (М + m) | Лица без респираторных симптомов (n=22) | Лица с НКМ (n=30) | Лица с ХБ (n=57) |
| Некурящие |
1 4,78 ±0,15**2,***4 |
2 3,89 ±0,4*1,3 |
3 5,11 ±0,4*2,**4 |
| Курящие |
4 3,55 ±0,27***1,**3,*6 |
5 4,23 ±0,46 |
6 4,47 ±0,3*4 |
* -р<0,05, ** -р< 0,001, ***-р <0,0001
Корреляционный анализ уровня IgE и показателей ФВД выявил достоверную обратную корреляцию показателя форсированного выдоха в периферических отделах бронхов МОС25 от уровня общего IgE: (р< 0,05).
Таким образом, распространенность респираторных симптомов, как среди курящих, так и никогда не куривших, имеет прямую корреляционную связь с уровнем общего IgE. Выявлена достоверная корреляционная связь между значениями общего IgE и вентиляционными нарушениями в периферических отделах бронхов, являющимися наиболее прогностически неблагоприятным признаком развития ХОБЛ.
Показатели ФВД у лиц с респираторными симптомами. Сопоставление показателей ФВД у лиц с ХБ, с НКМ и без PC (в % должных величин спирометрических параметров) показало, что средние значения практически всех параметров ФВД в группе лиц с НКМ были достоверно ниже, чем в ipyime лиц без PC. У лиц с симптомами ХБ значения ОФВ1, МОС50, СОС25-75 и ПСВ были высоко достоверно ниже, чем у лиц без PC (табл.4).
Таблица 4. Показатели функции внешнего дыхания у лиц с респираторными симптомами различной степени выраженности
| Параметры ФВД(%Д) | 1 Лица без PC n=22 | 2 Лица с НКМ n=30 | 3 Лица с ХБ n=57 |
| М ± m | М ± m | М ± m | |
| ФЖЕЛ | 82,95 ± 1,40 | 78,89 ± 2,80 | 78,11 ± 2,25 |
| ОФВ1 | 85,86 ± 1,22 | 79,17 ±2,45*1 | 76,31 ± 1,97***1 |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 103,83 ± 1,28 | 101,23 ± 2,55*1 | 98,36 ± 2,05*1 |
| МОС50 | 70,27 ± 2,20 | 61,80 ±4,39**1 | 57,84 ± 3,54**1 |
| МОС25 | 52,39 ± 2,04 | 42,74 ± 4,08*1 | 42,89 ± 3,29*1 |
| СОС25-75 | 72,37 ± 2,20 | 61,46 ± 4,42 *1 | 58,93 ± 3,56**1 |
| ПСВ | 95,50 ± 2,34 | 79,23 ± 4,47**1 | 76,31 ± 3,61***1 |
* - р < 0,05, ** - р < 0,001, *** - р < 0.0001, 1 номер строки, в отношении которой указана достоверность
Анализ распределения ХБ в терцилях параметров форсированного выдоха показал, что распространенность симптома ХБ снижалась от первого терциля ОФВ1 к третьему: от 72,2% до 33,3%, (р < 0,005) (рис.3).
Рисунок 3 Распределение ХБ по терцилям параметров ФВД
Распространенность ХБ также однонапранлено снижалась и для параметров МОС50: от 72,2% до 33,3% (р < 0,005), MOC25: от 66,7% до 38,9%, (р < 0,05), и для показателя ПСВ: от 69,4% до 36,1% (р < 0,05). Распространенность ХБ в терцилях ОФВ1/ФЖЕЛ и СОС25-75 также снижалась от 75% до 44,4% и от 72,2% до 41,7%, соответственно: (р < 0,05).
Курение и его связь с PC и состоянием ФВД. Распределение лиц с разным статусом курения в группах обследованных с респираторными симптомами разной интенсивности представлено на рисунке 4. В группе «курящие» объединены лица курящие в прошлом и в настоящее время.
Рисунок 4 Связь между статусом курения и респираторными симптомами разной интенсивности
Анализ результатов показал, что средние показатели ФВД оказались ниже у курящих, по сравнению с группой никогда не куривших. Однако эта связь была статистически достоверной только для параметров ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС25 и ПСВ (р < 0,05): (табл. 5).
| Параметры ФВД(%Д) | Некурящие n=43 | Курящие n=66 |
| М ± m | М ± m | |
| ФЖЕЛ | 80,21 ± 1,85 | 79,76 ± 2,03 |
| ОФВ1 | 82,30 ± 1,62 | 78,60 ± 1,78 |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 103,62 ± 1,69 | 98,66 ± 1,85* |
| МОС50 | 64,87 ± 2,91 | 61,74 ±3,20 |
| МОС25 | 50,82 ± 2,70 | 41,19 ±2,97* |
| СОС25-75 | 68,13 ±2,92 | 60,38 ±3,21 |
| ПСВ | 87,96 ± 2,96 | 79,40 ± 3,25 * |
* - Р 2-1 <0,05
Отмечено достоверное снижение средних показателей ОФВ1 у курящих без PC по сравнению со «здоровыми» некурящими (р < 0,005), а также у курящих с НКМ (р < 0,01), и у курящих, имеющих ХБ (р < 0,001), по сравнению с условно здоровыми. Выявлено также достоверное снижение ОФВ1 у курящих с симптомами ХБ по сравнению с курящими - без PC: (р < 0,05). Отмечена статистически достоверная связь между снижением показателя ОФВ1/ФЖЕЛ у лиц курящих с ХБ по сравнению с остальными изучаемыми группами: со «здоровыми» (р < 0,0001), с некурящими имеющими НКМ (р < 0,05), с некурящими, имеющими ХБ (р < 0,05) и с курящими - без PC (р < 0,05). Выявлена аналогичная связь курения с другими скоростными показателями форсированного выдоха. Показатели МОС50 были достоверно низкие, по сравнению со «здоровыми», у лиц некурящих с НКМ (р < 0,01), у некурящих с ХБ: (р < 0,005), у курящих без PC (р < 0,01) а также у курящих с ХБ (р < 0,0001). МОС25 был достоверно ниже у лиц некурящих с симптомами ХБ, чем у «здоровых»: (р < 0,05). Значения этого параметра были достоверно снижены у всех курящих, как без PC (р < 0,005), так и с НКМ (р < 0,005) и ХБ (р < 0,0001), по сравнению со «здоровыми». Средние показатели СОС25-75 были достоверно выше у «здоровых» по сравнению с некурящими с НКМ (р < 0,01), некурящими с ХБ (р < 0,005), а также по сравнению с курящими: без PC (р < 0,001), с НКМ (р < 0,01), и ХБ (р < 0,0001). Параметр ПСВ был достоверно выше у условно здоровых, но сравнению с некурящими с НКМ (р < 0,0001), с некурящими с ХБ (р < 0,0001), а также по сравнению с курящими: без PC (р < 0,0005), с НКМ (р < 0,001), и ХБ (р < 0,0001). У курящих с симптомами ХБ, параметр ПСВ был также достоверно ниже, чем у курящих, не имеющих респираторных симптомов.
Таким образом, выявлена достоверная связь между показателями ФВД, статусом курения и PC. Связь показателей ФВД с сочетанием курения и PC оказалась высоко достоверно значимой для всех параметров ФВД и более выраженной чем связь ФВД только со статусом курения.
Таблица 6. Показатели функции внешнего дыхания у лиц с респираторными симптомами различной степени выраженности: (М ± m)
| Параметры ФВД(%Д) |
Лица без респираторных нарушений n=22 |
Лица с НКМ n=30 | Лица с ХБ n=57 | |||
| 1 Некурящие | 2 Курящие | 3 Некурящие | 4 Курящие | 5 Некурящие | 6 Курящие | |
| ФЖЕЛ | 85,4 ± 1,3 | 80,5 ± 2,5 | 78,1 ± 3,8 | 79,7 ±4,27 | 77,1 ± 3,6* 1 | 79,1 ± 2,7*1 |
| ОФВ1 | 89,9 ± 1.2 | 81,8 ± 2,2**1 | 79,2 ± 3,2** 1 | 79,2 ± 3,73**1'*6 | 77,8 ± 3,1 **1 | 74,8 ± 2,4***1*4 |
| ОФВ1\ФЖЕЛ | 105,8 ± 1,2 | 101,8± 2,3*6 | 102,7 ± 3,3*6 | 99,8 ± 3,89*6 | 102,4 ± 3,3 | 98,4 ± 2,1 ***1 |
| МОС50 | 75,8± 2,1 | 64,8± 3,9* 1 | 59,6 ± 5,8* 1 | 63,9 ± 6.7 | 59,2 ± 5,6**1 | 56,5 ± 4,3*** 1 |
| МОС25 | 58,2 ± 1,9 | 46,6 ± 3,6**1 | 47,9 ± 5,4 | 37,6 ± 6.2**1 | 46,4 ± 5,2* 1 | 39,4 ± 4,0*** 1 |
| CОС25-75 | 79,5 ± 2,1 | 65,2 ± 3,9**1 | 63,1 ± 5,8 * 1 | 59,8 ± 6,7 * 1 | 61, 8 ±5,6**1 | 56,1 ± 4,3*** 1 |
| ПСВ | 104,2 ± 2,1 | 86,7 ± 3,9**1 | 79,9 ±5,9***1 | 78,6 ± 6,8** 1 | 79,8 ± 5,7***1 | 72,9 ± 4,4*** 1 |
* - р < 0,05, ** *- р < 0,001, * * * - р < 0,0001
1,4,6номер столбца, в отношении которою указана достоверность
Прогностическая значимость изучаемых ФР в формировании ХОБЛ. В рамках данного исследования, проведен анализ, определяющий прогностическую значимость изучаемых эндогенных и экзогенных ФР в отношении развития ХОБЛ и их возможный вклад в формировании болезни. Логистический регрессионный анализ ФР развития ХОБЛ, выявил высокую прогностическую значимость фактора курения в формировании PC: [х2 = 7,59 (р < 0,001)], ОШ = 5,15 [ДИ 95% 1,61 - 16,55].
Из изученных в настоящей работе эндогенных ФР развития ХОБЛ, достоверной прогностической значимостью в отношении ХБ, обладал показатель общий IgE: X2 = 4,04 (р < 0,05), ОШ = 1,69 (ДИ 95% 0,99 - 2,74], а также показатели ФВД, и, в большей степени - ПСВ: 17,00;: р < 0,0001; ОШ = 0,90 [ДИ 95% 0,86 - 0,95], вероятность развитая ХБ и PC достоверно возрастает при снижении показателей бронхиальной проходимости (р < 0,05), а при снижении ПСВ на 1% - риск PC возрастает на 10% (табл. 7). Обращает внимание то обстоятельство, что прогностическая значимость фактора курения в отношении к ХБ и PC резко уменьшается, по мере увеличения прогностической значимости параметров ФВД (табл. 7).
| ФР | ХБ | ||||
| ß±Seß | x2 | px2 | ОШ | ДИ 95% | |
| ФЖЕЛ | -0,04 ± 0,03 | 2,33 | 0,17 | 0,95 | 0,90-0,99 |
| Курение | 1,34 ±0,53 | 6,43 | 0,01 | 3,84 | 1,36-10,85 |
| ОФВ1 | -0,09 ± 0,03 | 9,14 | 0,003 | 0,92 | 0,87-0,97 |
| Курение | 0,95 ± 0,67 | 2,00 | 0,15 | 2,58 | 0,70-9,56 |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | -0,08 ± 0,03 | 5,27 | 0,02 | 0,93 | 0,87-0,99 |
| Курение | 1,28±0,62 | 4,22 | 0,04 | 3,59 | 1,06-12,13 |
| МОС50 | -0,05 ± 0,02 | 6,00 | 0,01 | 0,96 | 0,92-0,99 |
| Курение | 1,27 ± 0,64 | 3,92 | 0,05 | 3,57 | 1,01-12,59 |
| МОС25 | -0,04 ± 0,02 | 3,44 | 0,06 | 0,97 | 0,93-1,00 |
| Курение | 1,34 ±0,65 | 4,19 | 0,04 | 3,80 | 1,06-13,68 |
| СОС25-75 | -0,04 ± 0,02 | 6,14 | 0,01 | 0,96 | 0,93-1,00 |
| Курение | 1,14 ± 0,66 | 2,92 | 0,09 | 3,11 | 1,06-13,68 |
| ПСВ | -0,07 ± 0,02 | 11,07 | 0,0009 | 0,93 | 0,89-0,97 |
| Курение | 0,78 ± 0,7 | 1,24 | 0,27 | 2,17 | 0,55-8,55 |
| РС | ||||
| ß±Seß | x2 | px2 | ОШ | ДИ 95% |
| -0,05 ± 0,02 | 5,15 | 0,02 | 0,96 | 0,91 -1,01 |
| 1,50 ±0,6 | 6,16 | 0,01 | 4,47 | 1,37-14,55 |
| -0,11 ±0,03 | 14,54 | 0,0001 | 0,89 | 0,84-0,95 |
| 0,62 ± 0,61 | 1,04 | 0,31 | 1,85 | 0,57-6,10 |
| -0,07 ± 0,03 | 5,22 | 0,02 | 0,94 | 0,88-0,99 |
| 1,23±0,54 | 5,21 | 0,02 | 3,41 | 1,19-9,76 |
| -0.06 ± 0,02 | 9,69 | 0,002 | 0,95 | 0,91-0,98 |
| 1,16 ±0,56 | 4,24 | 0,04 | 3,18 | 1,06-9,57 |
| -0,05 ± 0,02 | 7,29 | 0,01 | 0,95 | 0,92-0,99 |
| 1,15 ±0,57 | 4,00 | 0,05 | 3,15 | 1,02-9,67 |
| -0,06 ± 0,02 | 10,85 | 0,001 | 0,94 | 0,91-0,98 |
| 0,94 ± 0,59 | 2,57 | 0,11 | 2,57 | 0,81-8,16 |
| -0,11 ±0,03 | 18,43 | 0,0001 | 0,90 | 0,85-0,94 |
| 0,37 ± 0,66 | 0,31 | 0,58 | 1,45 | 0,39-5,33 |
ОШ-отношение шансов
ДИ-доверительный интервал
Связь отдельных эндогенных ФР с формированием респираторных нарушений. В результате пошагового отбора изучаемых ФР в отношении состояния респираторной функции, (с определением ß - коэффициента регрессии и с применением 0,05 предела уровня достоверности), получены следующие взаимосвязи. Выявлена достоверная зависимость ФЖЕЛ от состояния системы PI: ß = -6,05 ± 2,05 (р < 0,05): а также от уровня иммуноглобулинов А: ß = 7,55 ± 2,12 (р < 0,005) и М: ß = 4,19 ± 2,09 (р < 0,05). Выявлена также достоверная зависимость параметров ОФВ1: /3 = -5,42 ± 2,0 (р < 0,01) и МОС25: 0 = - 7,87 ± 3,06 (р < 0,05) от статуса системы PI. Получена высоко значимая зависимость ОФВ1/ФЖЕЛ от IgA: ß = -9,7 ± 1,88 (р < 0,0001). Получена также достоверная зависимость скоростных показателей форсированного выдоха от содержания IgA: МОС50: 0 = -11,49 ± 3,21 (р < 0,005), МОС25: ß = -7,49 ± 3,07 (р < 0,05) и СОС25.75: ß = -12,30 ± 3,22 (р < 0,005); выявлена достоверная зависимость МОС50: 0 = 2,33 ± 0,69 (р < 0,001), СОС25-75' 0 = 2,24 ± 0,69 (р < 0,005) и ПСВ: ß= 1,96 ± 0,75 (р < 0,01) от содержания А1АТ в крови.
Таким образом, выявлены достоверные взаимосвязи экзогенных и эндогенных ФР развития ХОБЛ. Характер этих связей сложен и не может однозначно указывать на причинно-следственные взаимоотношения. Вместе с тем, следуя логике этиопатогенеза клинических состояний, можно предположить, что показатели внутренних ФР могут прогнозировать риск ХОБЛ. К этой же группе потенциально причинных факторов можно отнести и курение. Курение табака было и остается первостепенным фактором риска развития ХОБЛ. Однако, генетически детерминированные факторы, факторы гуморальной и местной защиты и реактивности дыхательных путей, самостоятельно могут привести к функциональным нарушениям бронхолегочной системы, способствуя тем самым формированию респираторных симптомов, и развитию ХОБЛ. Ранее распознавание и выявление эндогенных ФР развития ХОБЛ - оптимальный путь организации целенаправленных превентивных вмешательств и совершенствования профилактики этой патологии и перехода от лечения болезни - к управлению риском.
Результаты индивидуальной профилактики ХОБЛ: лечение табакокурения: клиническое исследование (IV этап)
Всем курящим из стратифицированной и обследованной на I - Ш этапах выборки (66 человек), было рекомендовано лечение от табакокурения методом МТ. Из 54 пациентов (81,8%) согласившихся на лечение, непосредственно по окончании курса отказались от курения 52 человека (96,3 %). Оставались некурящими через 6 месяцев 41 человек (75,9%), а через 12 месяцев - 30 человек (55,6%).
Для изучения влияния отказа от курения методом МТ на некоторые ФР развития ХОБЛ, изучалась динамика клинических симптомов (кашля и мокроты), показателей аускультации легких, параметров ФВД, показателей гуморального и местного иммунитета и параметров системы ингибиторов протеаз. Кроме того, оценивались в динамике показатели АД и пульса, липидов крови, индекс массы тела для выявления возможного отрицательного или благоприятного влияния отказа от курения методом МТ на организм и на интегральный I риск ХНИЗ. Все параметры измерены исходно и через 1,6 и 12 месяцев после курса МТ.
Влияние отказа от курения методом МТ на клинические и аускультативные характеристики. Уже после первого месяца отказа от курения методом МТ у 23 (76,6%) пациентов отмечалось уменьшение симптомов кашля и мокроты. У 20 (66,6%) из них наблюдалось улучшение аускультативной картины: восстановление везикулярного дыхания у 9 (45%) человек, уменьшение и исчезновение хрипов. Отмечалось достоверное улучшение аускультативного дыхания, от второго визита к четвертому: динамика ко второму визиту составляла -0,88 ± 0,10 (р < 0,0001), к третьему визиту - -1,22 ± 0,09 (р < 0,0001), к концу периода наблюдения дельта равнялась -1,21 ± 0,15 (р < 0,0001). При этом, динамика дыхания к четвертому и третьему визиту достоверно отличалась от динамики этого показателя ко второму визиту: (р < 0,05). Наблюдалась также положительная достоверная диламика появления хрипов в легких (оцениваемых в баллах) в течение периода наблюдения: за первый месяц дельта составила -0,44 ± 0,07 (р < 0,0001), за шесть месяцев - - 0,67 ± 0,07 (р < 0,0001), и концу года наблюдения - -0,73 ±0,11 (р < 0,0001). Динамика хрипов к третьему и четвертому визиту также достоверно отличалась от динамики этого показателя после месяца отказа от курения методом МТ: (р < 0,05). Из вышесказанного следует, что объективное улучшение клинической картины отмечалось не сразу, а в большей степени - после шестого месяца отказа от курения. Однако достигнутое улучшение стабильно сохранялось в течение всего периода наблюдения. Таким образом, отмечена существенная благоприятная стойкая динамика клинических симптомов ХОБЛ, а также показателей аускультации легких, по окончании лечения курения табака методом МТ, сохраняющаяся в течение одного года периода наблюдения.
Влияние отказа от курения методам МТ на динамику показателей ФВД Анализ динамики параметров ФВД в группе пациентов леченных от табачной зависимости методом МТ, показал улучшение практически всех показателей ФВД через 12 месяцев после стойкого отказа от курения (табл.8).
Таблица 8: Динамика показателен ФВД в группах лиц, лечившихся от табачной зависимости методом МТ
| Визит | ФЖЕЛ | ОФВ1 | ОФВ1/ФЖЕЛ | МОС50 | МОС25 | CОС27-75 | ПСВ |
| Л(М±m) | Л(М±m) | Л(М±m) | Л(М±m) | Л(М±m) | Л(М±m) | Л(М±m) | |
| 2 | 2,7 ± 0,7 | 3,1 ±0,9 | 0,4± 0,9 | 2,9 ±1,4 | 3,1 ± 1,6 | 3, 7± 1,8 | 6,3 ± 1,8 |
| 3 | 5,3 ± 0,6 **2 | 6,1 ±0,9*2 | 1,1 ± 1 | 4,6 ±0,7**2 | 3,6 ± 0,9 *2 | 4,7 ± 0,9 | 9,7± 1,5**2 |
| 4 | 7,2 ± 2 ***2*3 | 7,6 ± 2 **2 | 0,1 ± 1,5 | 5,1±1,6**2 | 4.9 ± 1,5 | 5,3 ±2,1 *2 | 10,4 ±2,9*2 |
* - р < 0,05, ** - р < 0,001, *** - р < 0,0001,41 - номер визита, в отношении которого указана достоверность. Динамика основных показателей ФВД показана на рисунках 5 и 6.
Изучение связи динамики показателей бронхиальной проходимости в течение терапии табакокурения методом МТ, с исходным статусом PC, выявило достоверную зависимость динамики основных показателей ФВД от респираторного статуса (табл. 9).
Таблица 9. Показатели динамики (А) параметров функции внешнего дыхании, в зависимости от респираторных симптомов различной степени выраженности
| Л параметров ФВД | Лица без респираторных нарушений | Лица с НКМ | Лица с ХБ |
| 1 Л(М±m) | 2 Л(М±m) | 3 Л(М±m) | |
| ФЖЕЛ | 3,45 ± 1,51 * | 4,57 ± 1,24** | 8,45 ± 1,65***1,2 |
| ОФВ1 | 4,15 ± 1,71 * | 6,05 ± 1,41 ** | 8,28 ± 1,88** |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 1,62 ± 1,61 | 2,77 ± 1,39* | -0,01 ± 1,72 |
| МОС50 | 3,18 ± 1,37** | 4,75 ± 1,15 ** | 4,27 ± 1,5* |
| МОС25 | 5,21 ±1,56 | 4,55 ± 1,31 ** | 4,38 ± 1,71* |
| СОС25-75 | 2,1 ± 1.9 | 5,27 ±1,58 ** | 5,14 ±2,06* |
| ПСВ | 6,95 ± 2,34** | 7,08 ± 1,97 ** | 13,03 ±2,56***1,2 |
*-р<0,05, **-р<0,001, ***-р <0,0001, 1,2 номер столбца, в отношении которого указана достоверность
Полученная динамика показателей ФВД подтверждает представления о «нормализующем» и стабилизирующем эффекте МТ: динамика наибольшая там, где наибольшие исходные изменения, так как, установлено, что отказ от курения лишь замедляет прегрессирование функциональных нарушений, а бронхолитические средства оказывают временный положительный эффект на показатели ФВД [GOLD].
Изучение динамики параметров ФВД в зависимости от подтипов фенотипа PIM выявило следующие закономерности. Динамика основных показателей ФВД после лечения табачной зависимости методом МТ была выражена сильнее и с большей долей достоверности в группах лиц с фенотипом Р1М1 и М1М2, по сравнению с лицами с подтипом, содержащим аллель Мз. Обратная картина динамики параметра МОС25, можно объяснить тем, что показатели МОС25 были исходно достоверно высокие в группах с подтипом M3 фенотипа PIM, по сравнению с группой с фенотипами PIMi и М2 (табл. 10).
Таблица 10. Показатели динамики (Л) параметров функции внешнего дыхания, в зависимости од подтипов фенотипа PI
| Показатели ФВД | Лица феаотипом М1, М2 | Лица фенотипом М3, М1М3, M2M3 |
| Л(М±m) | Л(М±m) | |
| ФЖЕЛ | 6,31 ±0,79*** | 4,66 ± 1,961* |
| ОФВ1 | 7,12 ± 0,92*** | 5,19 ± 2,23* |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 0,85 ±0,81 | 2,06 ±2,19 |
| МОС50 | 4,70 ± 0,73*** | 3,43 ± 1,79 |
| МОС25 | 3,33 ± 0,83** | 6,10 ±2.04** |
| СОС25-75 | 5,53 ± 1*** | 2,81 ± 2,46 |
| ПСВ | 9,99 ± 1,24** | 8,04 ± 3,04* |
* - р < 0,05, ** - р<0,001,***- р<0,0001
Влияние отказа от курения методом МТ на динамику альфа А1АТ сыворотки, IgA, IgM, IgG, лизоцима и общего IgE. Анализ динамики А1АТ выявляет достоверный рост альфа 1 антитрипсина от первого визита до четвертого, при измерениях через 1, 6 и 12 месяцев после проведения курса лечения курения методом МТ. Ко второму визиту дельта альфа 1 антитрипсина составляла 42,28 ± 10,66 (р < 0,001), к третьему визиту дельта составляла 51,28 ± 12,57 (р < 0,0005), к четвертому - 68,25 ± 17,16 (р < 0,001): (рис.7)
Полученный наибольший рост уровня А1АТ среди лиц с НКМ (Д=1,65 ± 0,79), по сравнению с лицами без PC 0,22 ± 0,88 (р < 0,05), соответствуют утверждениям о «нормализующей» роли МТ и влияния отказа от курения на динамику показателей ингибиторов протеаз. Кроме того, отмеченная наибольшая обратимость функциональных нарушений, в результате лечения табакокурения методом МТ при фенотипе Р1М1 и М1М2, по сравнению с Р1М3, а также а также достоверный прирост уровня А1АТ в ipynne лиц с подтипами М| и М2 фенотипа PIM: (Д=1,11 ± 0,43), и отрицательная динамика этого показателя у лиц с подтипом аллеля M3: -0,37 ± 1,16, (р < 0,05), служат косвенным подтверждением предполагаемой «ущербности» аллеля M3 фенотипа PIM.
Динамика IgA в результате лечения табачной зависимости методом МТ, представляет процесс восстановления, происходящий через небольшую активацию хронического процесса в течение первого месяца после отказа от курения, что соответствует динамике клинической и функциональной картины: уровень IgA повышается от иервого визита ко второму: Д = 8,89 ± 8,48, этот рост замедляется к третьему визиту и составляет 1,15 ± 9,99, и затем достоверно снижается к четвертому визиту: Д = 28,43 ± 13,65 (р < 0,05), оставаясь при этом, выше исходных величин (рис.8). Отмеченная за период наблюдения динамика IgG также укладывается в эту концепцию и подтверждает ее (рис9). Динамика IgM происходит в обратном порядке (рис.8), что учитывая, обратную корреляцию IgM с IgA, полученную при углубленном обследовании популяционной выборки, представляется закономерной.
Изучение динамики активности лизоцима в конце периода наблюдения после отказа от курения методом МТ, выявило равномерное снижение уровня лизоцима, с нарастающим достоверным убыванием (р < 0,05) после 30-ой минуты кривой, и доходившем до минимума ко второму часу: (р < 0,0001).
Показатели динамики уровня общего IgE свидетельствуют о достоверном снижении этого показателя по отношению к исходным его значениям, от визита к визиту за период наблюдения после лечения курения табака методом МТ: ко второму визиту - Д = -0,41 ± 0,12 (р < 0,005), к третьему визиту -- Д = -0,60 ± 0,15 (р < 0,0005), к четвертому - Д = -0,36 ± 0,19 (р < 0,05) (рис.10). Таким образом, полученная в результате лечения курения методом МТ динамика параметров гуморального и местного иммунитета, соответствует представлениям о корригирующем воздействии МТ на показатели иммунного статуса, описанных в ранних наших публикациях и в других литературных источниках.
Динамика показателей АД, пульса, индекса массы тела (ИМТ) и уровня липидов в группах лиц, лечившихся от табачной зависимости методом МТ оценивалась для выявления возможного побочного воздействия отказа от курения посредством метода МТ на организм. Согласно полученным результатам, колебания уровня систолического и диастолического давления и пульса находятся в пределах нормальных значений, и, достоверного повышения веса и ИМТ за период наблюдения также не происходит: ко второму визиту Д имт = 0,5 ± 0,29 (р < 0,1), к третьему визиту - Димт = 0,33 ± 0,25 (р < 0,2), к концу периода наблюдения Димт = 0,7 ± 0,43 (р < 0,11). Кроме того, получено статистически достоверное повышение уровня липопротеидов высокой плотности: ко второму визиту Длвп= 4,80 ± 1,37 (р < 0,005), к третьему визиту Длвп= 8,23 ± 1,67 (р < 0,0001), к концу периода наблюдения Длвп= 8,46 ± 2,06 (р < 0,0005). Результаты свидетельствуют о том, что отказ от курения при помощи МТ не приводит к каким-либо осложнениям и отрицательным последствиям ни непосредственно после окончания терапии, ни по истечении годичного периода наблюдения. Особенно ценно то, что не получено достоверного увеличения индекса массы тела, имеющее место обычно при отказе от курения. Более того, полученная достоверная положительная динамика показателя ЛВП, соответствует представлениям о благоприятном воздействии отказа от курения, и об общем благоприятном влиянии метода миллиметровой терапии на интегральный риск ХНИЗ.
Таким образом, лечение табачной зависимости методом МТ, помимо основного результата - отказа от курения и поддержания статуса некурящего в течение года, приводит к достоверному и стойкому улучшению клинического, функционального и иммунного состояния бронхолегочной системы и всего организма. Кроме того, одномоментный отказ от курения за короткий срок посредством МТ, не приводит к отрицательным последствиям и осложнениям со стороны других органов и систем.
Разработка подходов к популяционной стратегии профилактики ХОБЛ: от лечения болезни - к управлению риском. СТупенчатая Ориентированная на целевые группы
Профилактика: модель СТОП (V этап)
С целью оптимизации подходов к популяционной стратегии профилактики ХОБЛ, в работе разработаны предложения для модели популяционной профилактики ХОБЛ. на основании системного подхода: к формированию целевых групп, с учетом популяционного риска ХОБЛ, выбору технологий вмешательств и определению алгоритма наблюдений - СТупенчатой Ориентированной на целевые группы Профилактики: модели СТОП (схема 2). Модель представляет алгоритм популяционной профилактики ХОБЛ, в основу которого положены следующие принципы:
• выделение целевых групп среди населения в целом с охватом всех возрастов
• формирование ориентированных на целевые группы видов профилактических вмешательств (ПВ), направленных на управляемые ФР
• особенности организации этих вмешательств в данных целевых группах.
Модель подразумевает выделение целевых групп риска ХОБЛ, основанное на определении наличия одного или более ФР, в зависимости от возраста, с последующим вовлечением их в профилактические мероприятия (табл. 11).
Таблица 11 Целевые группы модели СТОП
| Целевые группы | |
| Особенности физиологии н ФР | Стратегии профилактики |
| Дети в перинатальном периоде развития (беременные женщины) и новорожденные (0-1 года) | |
| Особенности развития легочной ткани делают эту группу чувствительной по отношению к вредным факторам окружающей среды, с точки зрения развития ХОБЛ. Основные ФР: «семейный анамнез ХОБЛ», «курение во внутриутробной жизни», «пассивное курение». | Профилактические вмешательства (ПВ) осуществляются силами женских и детских консультаций, в объеме образовательных программ для медицинского персонала и будущих молодых родителей. |
| Дети от 1до 5 лет | |
| Легочная ткань все еще чувствительна к вредному воздействию внешних факторов. Основные ФР: «семейный анамнез ХОБЛ», «курение во внутриутробной жизни», «пассивное курение», «анамнез детских респираторных заболеваний» (частые респираторные инфекции). | ПВ направлены на предотвращение пассивного курения среди детей, особенно с учетом наличия внутренних ФР; их реально организовывать силами детской поликлиники, как первичного звена здравоохранения, в виде образовательных профамм для медицинских работников и родителей. |
| Подростки от 14 до 18 лет | |
| Развитие легочной ткани еще не завершена, и в переходном возрасте некоторые болезни, в том числе и бронхолегочные, часто меняют характер проявления. Основные ФР: «семейный анамнез ХОБЛ», «курение во внутриутробной жизни», «пассивное курение», «анамнез детских респираторных заболеваний» (частые респираторные инфекции) и курение. | ПВ направлены на защиту подростков от вредного воздействия факторов окружающей среды, (в том числе и пассивного курения), и на предупреждение и прекращение курения среди них. Образовательные программы, направлены на группы подростков в целом, не выделяя среди них лиц с высоким риском развития ХОБЛ. Внедрение СТОП позволит также выделить группы «повышенного риска» для целенаправленного наблюдения и ПВ. |
| Взрослые от 25-40 лет | |
| Развитие легочной ткани к 25 годам завершается, устанавливаются базовые характеристики функции легких. Курение табака в этой возрастной группе приобретает постоянный характер, появляется никотиновая зависимость у курящих. | Группа «здоровых» курящих «не opi-анизована», труднодоступна, но именно в этой группе возможно предупреждение болезней, связанных с курением. Спирометрический скрининг выявит лиц. предрасположенных к развитию обструкции, для формирования группы риска. ПВ сводятся к прекращению/лечению курения табака, в основном, на этапе первичного здравоохранения. |
| Взрослые 40-50 лет | |
| Это группа «молодых курильщиков», основная группа риска развития ХОБЛ, которая должна быть выявлена и защищена от курения табака, для предупреждения дальнейшего снижения функции легких. | Группа «здоровых» курящих «не opi-анизована», труднодоступна, но именно в этой группе возможно предупреждение болезней, связанных с курением. Спирометрический скрининг выявит лиц. предрасположенных к развитию обструкции, для формирования группы риска. ПВ сводятся к прекращению/лечению курения табака, в основном, на этапе первичного здравоохранения. |
По отдельным целевым группам предлагаемой модели уже сегодня имеются научные доказательства медицинской результативности: в отношении отказа от курения, как прогностически благоприятного фактора снижения риска ХОБЛ в этих группах [Ghambarian М.Н, Feenstra T.L, 2002].
Представленный профилактический алгоритм не включает ранней диагностики болезни, так как подразумевается, что лица с признаками заболевания, выявленные на любой из ступеней СТОП должны быть углубленно обследованы для выбора индивидуальной тактики лечения и наблюдения.
Модель СТупенчатой Ориентированной на целевые группы Профилактики (СТОП) это шаг к оптимизации профилактики ХОБЛ, и интеграции индивидуальной и популяционной стратегий для снижения вреда от ХОБЛ.
ВЫВОДЫ
1. В популяции мужчин и женщин 35-64 лет одного из районов г. Москвы (821 чел.), впервые на основании стандартного эпидемиологического обследования, проведена стратификация риска развития хронической обструктивной болезни легких (по фактору курения и наличию респираторных симптомов) и показана прямая достоверная связь между эпидемиологическими признаками болезни и эндогенными факторами, обусловливающими высокую индивидуальную чувствительность к неблагоприятному воздействию компонентов табачного дыма.
2. Выявлено, что уровень основного ингибитора протеолитического фермента: альфа 1 антитрипсина при фенотипе PIM с присутствием аллеля Мз, достоверно ниже чем при фенотипах РIМ1 и М2: (PIM1M1, М1М2. М2М2), что позволяет предположить роль фенотипа Р1Мз в формировании респираторных нарушений. Установленная достоверная зависимость ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС50, СОС25-75 и ПСВ от уровня альфа 1 антитрипсина сыворотки крови, свидетельствует в пользу причастности дефицита альфа 1 антитрипсина к формированию функциональных нарушений в легких.
3. Установленные достоверные связи между иммуноглобулинами классов А, М, G, активностью лизоцима сыворотки крови с респираторными симптомами и нарушениями функции внешнего дыхания, свидетельствуют о существенной роли факторов гуморального и местного иммунитета в формировании респираторных симптомов и обструктивных нарушений.
Курение табака поддерживает нарушения в системе перечисленных классов иммуноглобулинов и лизоцима, тем самым, потенцируя риск развития респираторных дисфункций.
4. Выявленная прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем иммуноглобулина Е и распространенностью респираторных симптомов и вентиляционных нарушений в периферических отделах бронхов, а также, установленная методом пошагового регрессионного анализа достоверная прогностическая значимость иммуноглобулина Е в отношении развития хронического бронхита: ОШ = 1,69 [ДИ 95% 0,99 - 2,74],
свидетельствуют о роли иммуноглобулина Е в формировании респираторных симптомов и вентиляционных нарушений в легких.
5. На основании логистического регрессионного анализа, показано, что курение, среди изучаемых факторов риска (без включения в модель параметров функции внешнего дыхания) обладает наибольшей прогностической значимостью в отношении развития респираторных симптомов: 0111 = 5,15 [ДИ 95% 1,61 - 16,55]. При включении в модель параметров функции внешнего дыхания, прогностическая значимость курения снижается. В комплексной модели с включением всех изучаемых факторов риска, наибольшую прогностическую значимость в отношении развития респираторных симптомов имеют показатели функции внешнего дыхания, и, особенно, ПСВ: ОШ = 0,90 [ДИ 95% 0,86 - 0,95]. Следовательно, определение функции внешнего дыхания в группах риска имеет важпое значение для своевременной профилактики ХОБЛ.
6. Эндогенные факторы (генетически детерминированные факторы, факторы гуморальной и местной защиты дыхательных путей), способны потенцировать риск формирования респираторных нарушений и развития хронической обструктивной болезни легких у курящих, о чем свидетельствует полученная обратная достоверная зависимость показателей функции внешнего дыхания от фенотипа PIM, иммуноглобулинов А и М, уровня альфа I антитрипсина в крови.
7. Лечение табакокурения методом миллиметровой терапии с применением электромагнитных волн низкой интенсивности позволило достичь отказа от курения непосредственно но окончании курса у 96,3 %, через 6 месяцев после терапии - у 75,9% курящих, и оставались некурящими по истечении года наблюдения - 55,6%.
8. Лечение табакокурения методом миллиметровой терапии (МТ), согласно полученным результатам, способствует снижению клинических проявлений хронического бронхита, достоверно улучшает параметры функции внешнего дыхания, способствует нормализации и стабилизации уровня альфа 1 антитрипсина, и нормализации показателей гуморального и местного иммунитета Лечение курения методом МТ также предотвращает негативные последствия отказа от курения (абстинентный синдром, увеличение веса), и сопровождается положительной динамикой показателя уровня липопротеидов высокой плотности, что свидетельствует о нормализующем и благоприятном влиянии метода МТ на комплекс риска основных ХНГО.
9. Предложена модель управления риском хронической обструктивной болезни легких на популяционном уровне: алгоритм стратегии комплексной популяционной профилактики - модель СТОП (СТупенчатая Ориентированная на целевые группы Профилактика), позволяющая дифференцировать профилактические мероприятия в целевых группах высокого риска и оптимизировать профилактические вмешательства в отношении ХОБЛ среди населения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
I. Результаты исследования рекомендуется использовать для оптимизации стратегии профилактических дифференцированных вмешательств и определения групп высокого риска развития ХОБЛ.
II. При определении групп высокого риска в отношении развития ХОБЛ, целесообразно основываться на поэтаппом выявлении лиц с экзогенными и эндогенными факторами риска.
На первом этапе рекомендуется провести:
• опрос по стандартной анкете ВОЗ на выявление PC и оценка статуса курения: (активного и пассивного),
• сбор семейного анамнеза: респираторной патологии среди родственников первой степени родства,
• сбор личного анамнеза: респираторной патологии в детском возрасте.
На втором этапе, для уточнения групп высокого риска целесообразно выполнить:
• спирометрический скрининг, с определением как базовых параметров ФВД, гак и показателей МОС25, СОС25.75 и ПСВ, как наиболее ранних и/или прогностически значимых в отношении ХОБЛ,
• определения гиперреактивности бронхов.
На третьем этапе рекомендуется провести углубленное обследование, направленное на определение факторов, способствующих выявлению предрасположенных к ХОБЛ лиц:
• уровня А1 AT сыворотки крови (А 1 AT скрининг),
• общего IgE сыворотки крови,
• других факторов гуморального и местного иммунитета.
III. Для разработки и реализации профилактики ХОБЛ на популяционном уровне предлагается алгоритм СТОП, основанный на определении групп целенаправленных вмешательств: включающих как определенные возрастные группы, так и специфические группы высокого риска развития ХОБЛ. Определение групп целенаправленных вмешательств основано на выявлении возрастных трупп, подверженных риску развития ХОБЛ, начиная с младенческого возраста и до возраста зрелых курящих. Оно предполагает также дополнительную дифференциацию групп повышенного риска развития болезни внутри каждой возрастной группы.
IV. Для лечения табакокурения и индивидуальной профилактики ХОБЛ, рекомендуется использовать метод МТ, как неинвазивный, результативный метод отказа от курения и профилактики нежелательных последствий, связанных с этим.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Аматуни В.Г, Гамбарян М.Г., Гасиарян Л.В. Применение электромагнитных миллиметровых волн в лечении бронхиальной астмы и лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения.// Эксиериментальная и клиническая медицина, 1994, №4, стр. 22-27.
2. Гамбарян М.Г, Калинина A.M., Рудакова О.Г. Применение миллиметровой терапии в лечении табакокурения. // Сборник резюме 8-ого национального конгресса по болезням органов дыхания: «Пульмонология» 22-24 октября 1998, стр. 369.
3. Гамбарян М.Г., Гаспарян Л.В. Микроволновая резонансная терапия в лечении больных бронхиальной астмой и лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения.// Сборник резюме 8-ого национального конгресса но болезням органов дыхания: «Пульмонология» 22-24 октября 1998, стр. 251.
4. Калинина А.М., Анискин Д.Б., Еганян Р.А., Гамбарян М.Г.. Измайлова О.В Первичная профилактика неинфекционных заболеваний в практическом здравоохранении.// Пособие для врачей, М. 1998.
5. Гамбарян М.Г, Рудакова О.Г, Калинина А.М., Еганян Р.А. Лечение табакокурения и профилактика хронических обструктивных заболеваний легких с применением микроволновой резонансной терапии.// Тезисы докл конф. «Актуальные проблемы профилактики НИЗ» 26-27 октября 1999 том 2, стр.36.
6. Гамбарян М.Г. Оптимизация профилактики ХОБЛ: Ступенчатая Ориентированная на целевые группы Профилактика СТОП. // Сборник резюме 12-ого Национального конгресса по болезням органов дыхания Всероссийского научного общества пульмонологов, Москва, 11-15 ноября 2002, стр. 241.
7. (ihambarian М.Н., Gasparyan L.V. The Role of Extra-High Frequency Electromagnetic Puncture in Treatment of Bronchial Asthma and Individuals Affected the Influence of Ionizing Radiation.// Proceedings of 13th International Congress of WCPT, Yokohama, Japan. May 23- 28, 1999, p. 352.
8. Ghambarian M.H., Roudakova O.G., Kalinina A.M. Polyzone Extra-High Frequency Therapy in Smoking Treatment, Intervention in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. //Proceedings of 13* International Congress of WCPT, Yokohama, Japan. May 23-28, 1999, p. 309.
9. Tkachenko G.B., Ghambarian M.H., Eganyan R.A. Survey of Smoking Prevalence Among Physicians in Russia. // Abstracts of 2-nd Conference on «Health Status of Central and Eastern European Population after Transition», Warsaw, Poland, 5-7 June, 2000, p. 31.
10. Ghambarian M.H., Feenstra T.L., Genugten M.L.L. Do Different Smoking-Prevention and Smoking-Cessation Interventions Affect Future Chronic Obstructive Pulmonary Disease Morbidity and Mortality? // Abstracts of 3,d European Conference on Tobacco or Health; Warsaw, Poland, 20-22 June, 2002, p. 21.
11. Ghambarian M.H., Zwanikken P. Feenstra T.L. Targeted Smoking-Prevention and Smoking- Cessation lnterventioas: New Challenges for Smoking-Related Diseases Prevention^/ Abstracts of 3rt European Conference on Tobacco or Health; Warsaw, Poland, 20-22 June, 2002, p. 27.
12. Ghambarian M.H., Kalinina A.M., Deev A.D. Efficiency of Tobacco Dependency Treatment in "Healthy" Smokers and COPD Patients. //Abstracts of Fourth European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco, Santander, Spain, October 3-5,2002, p 17.